Le but avoué de cette mission était de négocier le mariage du souverain des Pays-Bas avec la princesse Renée, fille du roi Louis XIII; mais, en réalité, il s’agissait d’observer soigneusement ce qui se passait à la cour du vieux roi d’Aragon, et, dès que Ferdinand aurait rendu le dernier soupir, de prendre, au nom de Charles, la régence du royaume.
Assez froidement accueilli par Ferdinand et son entourage, l’envoyé néerlandais trouva un protecteur dans la personne du célèbre cardinal Ximénès, administrateur du royaume de Castille, depuis la mort de Philippe le Beau. La défiance soulevée contre Adrien ne tarda pas à s’évanouir, et le roi se montra bientôt plein de bienveillance pour celui que le cardinal appelait un homme vertueux et instruit. Au décès du roi, arrivé le 23 janvier 1516, Ximénès et Adrien administrèrent ensemble le royaume d’Aragon en qualité de régents, jusqu’à l’arrivée du nouveau roi Charles. Celui-ci, cédant aux désirs et aux instances de la reine Germaine d’Aragon, proposa son ancien précepteur à la confirmation du Saint-Siége pour le riche évêché de Tortose (Derthusium), en Catalogne. La préconisation eut lieu au mois de juin 1516. Le 14 novembre suivant, Adrien fut nommé, par bref apostolique, inquisiteur général de la foi pour l’Aragon et la Navarre. Le 1er juillet 1517, le pape Léon X, sur la demande formelle du roi d’Espagne, lui décerna la pourpre cardinalice avec le titre des Saints-Jean-et-Paul. Par un bref du 4 mars 1518, il lui conféra, en outre, la charge d’inquisiteur général pour les royaumes de Castille et de Léon.
Le jeune roi Charles se rendit, au mois de septembre 1517, dans la péninsule ibérique, où l’appelaient les instances de Ximénès, les vœux de la nation et la nécessité de raffermir le trône ébranlé par la faction des Communeros. Le vertueux Ximénès, qui, jusqu’alors, avait porté presque tout le poids des affaires, étant mort quelques mois avant l’arrivée du roi, le cardinal de Tortose resta seul chargé du gouvernement intérimaire, et l’administra aidé de quelques seigneurs espagnols.
Lorsqu’en 1519 la mort de Maximilien ouvrit à son petit-fils la voie de l’empire germanique, le nouvel empereur, prêt à se rendre en Allemagne pour les cérémonies du couronnement, remit au cardinal Adrien l’administration de tous les royaumes et états espagnols. L’acte impérial qui lui conférait ces pouvoirs est daté de Zamora, le 17 mars 1520.
Le pape Léon X décéda inopinément à la fleur de l’âge, le 1er décembre 1521. Le conclave, ouvert le 27 du même mois, réunit ses suffrages (à l’exception d’un seul), le 9 janvier 1522, sur le cardinal Adrien, évêque de Tortose, que l’on regardait généralement comme un saint. Ce fut à Vittoria, en Biscaye, qu’Adrien reçut, un peu plus tard, la nouvelle officielle de son élévation au souverain pontificat. L’élu, contrairement à l’usage reçu depuis le milieu du Xe siècle, conserva son nom de baptême en devenant chef de l’Église. Il quitta le port de Tarragone, le 4 août, et fit son entrée solennelle à Rome, le 29 du même mois. La prise de possession du siége basilical de Saint-Jean de Latran et le couronnement d’Adrien VI eurent lieu deux jours après. C’est ainsi que le précepteur de Charles-Quint ceignit la tiare. Les Pays-Bas, comme l’observe fort à propos M. Gachard, eurent l’insigne honneur de voir à la fois deux de leurs enfants devenus, l’un, le chef spirituel de toute la chrétienté, l’autre, le représentant le plus élevé en Europe du pouvoir temporel.
Charles-Quint, qui n’avait exercé aucune influence sur les délibérations du conclave, s’empressa d’envoyer à Vittoria le commandeur Lopez Hurtado de Mendoça, chargé d’exprimer à Sa Sainteté toute la joie de l’empereur et son respect filial pour elle. Adrien VI y répondit par une lettre pleine d’humilité et de dignité apostolique.
Autant Léon X avait déployé de magnificence dans sa cour, autant son modeste successeur y montra de simplicité et de frugalité. Ce contraste, il faut bien le dire, ne plaisait guère aux Romains, quoique édifiés de la vie exemplaire du pontife. Ajoutons qu’Adrien VI avait pour chambellan un Belge, Adrien de Marselaer, et pour secrétaire intime le
